孙策喜欢单身出行不设防备。

当时，曹操和袁绍正在对抗，听说孙策准备渡江北上袭取许都，曹操的将士们都十分惊恐，曹操的谋士郭嘉却说：“孙策刚刚吞并了江东，所诛杀的都是些英雄豪杰，他是能让人效死力之人。但是孙策这个人轻率而不善于防备，虽然他拥有百万之众，却和他一个人来到中原没什么两样。如果有刺客伏击，那他就不过是一人之敌罢了。在我看来，孙策必定要死于刺客之手。”

后来果如郭嘉所料。

…… ……

建安五年（200年）四月，孙策在丹徒山中打猎遇刺，面部受箭伤。

孙策中箭后，创痛甚剧，自知不久于人世，便请来张昭等人，托以后事。

他说：“中原正在大乱之中，凭我们吴、越的兵众，三江的险固，足以观其虎斗成败。你们好好辅佐我弟弟！千万不要回到北方去。”

《张昭传》则记载，孙策担心孙权不能胜任，把孙权托付给张昭，并嘱托张昭说：“如果孙权不能胜任，请先生取代他的位置。如果无论如何都不能担当克敌制胜保卫江东的重任，先生您可以慢步返回江北，无须心中有所挂碍。”

张昭等人属意三弟孙翊继承位子，但孙策叫来孙权，亲自给他配上印绶，说：“率领江东兵众，决战两阵之间,横行争衡天下，你不如我；但举贤任能，使其各尽其心，用以保守江东，我不如你。”

约在当日（四月四日）夜里因重伤而过世，享年二十六岁。

孙策死时，留下原配妻子，张勋的女儿张垚（yáo），太史慈的妹妹，以及不久前攻克皖城时获得的大乔。

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孙权悲泣不止，张昭劝说孙权，扶起孙权巡视军队，并把孙权继立的消息上表汉室，传达下属。

《搜神记》则说孙策死于于吉为祟：孙策杀死了一个叫于吉的方士，此后，每一独坐，都感到于吉好像就在左右，心中恼火。这次调治箭伤刚有起色，引镜自照，又见于吉立在镜中，回头看，不见于吉，如是再三。孙策摔破镜子，奋力大吼，伤口崩裂而死。

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孙权称帝追谥孙策为长沙桓王，为孙策立庙于建业朱雀桥南，其子孙绍被封为上虞侯。

陈寿在传后评论，孙策作为奠基人，但子孙未被封为王爵，孙权于义俭矣。

实际上，这是陈寿对东吴不了解的体现，孙权以谦虚为美德，故此不愿以汉代旧制过分推崇皇族，甚至多次拒绝群臣立亲子为王的建议，这点在尚书仆射存和胡综的上书中都有明确提及。

孙盛从国家大局角度也持不同意见，当时天下局势尚未统一，宜正名定本贵贱疏邈，不宜给与孙策之子更高的权力与爵位制造内乱机会，此为稳定局势之必要行为，况天伦笃爱，孙权既已将孙策宗庙立于建业，应不会刻意吝于给予地位，这明显是为了稳定国家局势的必要处置方式。