建安十六年(211年)，征西将军夏侯渊兵出河东，关中诸将皆反。

曹操西征关中，曹仁为安西将军，总督诸将拒守潼关，在渭南大破以马超、韩遂为首的关中十部诸侯。

其时河间苏伯、田银反，曹仁遂行骁骑将军，都督七支大军讨破田银等众。曹操复以曹仁行征南将军，假节，屯旅樊城，担当镇守荆州之重任。

镇守荆州期间，曹仁相对安逸些，家又不在守府，青少年的痼疾又重新泛起，在他的衙府之内，养了好几个女人，他喝酒了，就让这些女人赤着身子给他跳舞——他们曹氏怎么都好这一口？

但在表面上，曹仁给人的印象却是安分守己，直到最后他看中了一个女人。

这个女人姓刘，据说是皇族一脉，他让这个女人随军，从此安生了。以致曹仁给人的印象是特么守法，是全军全国学习的好榜样。

鄢陵侯曹彰北征乌丸的时候，曹丕致书训诫曹彰说，“为将者要奉公守法，不是应该像征南将军(指曹仁)一样吗？”

…… ……

建安二十四年(219年)，宛城有侯音反叛，抄掠附近郡县的百姓数千人，曹仁带军攻破叛军，斩了侯音，又回师樊城，被任命为征南将军。

后来关羽进攻樊城，当时汉水暴涨外溢，于禁等七支持军尽遭淹没，于禁更向关羽投降。曹仁率数千名士兵据守樊城，水几乎淹了整个城池。关羽乘船攻城，围了好几层，城里与外断了音信，粮食也所剩无几，但援兵尚未赶到。

曹仁激励将士们的勇气，表示了誓死守城的决心，将士们被他的精神所感动，都一心守城。不久，徐晃带援兵赶到时，大水也渐渐消退了，徐晃从外围向关羽进攻，曹仁得以突围，终于击退关羽。

…… ……

曹丕即位魏王，拜曹仁为车骑将军，统率荆、扬、益州军事，进封陈侯，增邑二千，并前总数三千五百户，后还屯宛城。这期间，那个刘姓女人始终跟着他，充当他的随军妇，那个时候，大将常年在外征战，一般都有随军妇。

孙权派将领陈邵占据襄阳，曹仁奉旨讨伐，与徐晃大败陈邵，入主襄阳，派将军高迁等徙汉水之南的未开化之民到汉水之北。

黄初二年(221年)，曹丕拜曹仁为大将军。

又诏使曹仁讨斩叛将郑甘，移屯临颍，迁大司马，总督诸军据守乌江，还屯于合肥。

第二年十月，孙权复叛，曹丕亲率各路大军伐吴，派曹仁率步骑数万进攻吴之濡须(濡须口之战)。蒋济袭击羡溪，成功引诱敌军主将朱桓向羡溪派遣援兵。

濡须口之战胶着，此时，曹仁拥有步骑数万人，而吴方主帅朱桓仅有5000兵马。

因此，朱桓决定以逸待劳，对部下们说道：

“两军对阵，胜负在于将领的能力，而不在于士兵的多寡。诸位看看曹仁的用兵。曹仁的指挥才能怎么能和我朱桓相比？兵法说防守方只需半数兵力就可以抵挡数倍敌军，这里是指在无法依托城池的平原上，胜负取决于士众是否勇敢、进退是否一致。

“现在，曹仁并非智勇双全，他的军队又心怀胆怯，千里跋涉，人困马乏。而我们据守城墙，南临大江，北靠山陵，以逸待劳，以主制客，这正是百战百胜的胜势。即使曹丕率举国之力前来，尚且不用忧虑，更何况，如今来袭的只是曹仁这些无能之辈!”

于是朱桓偃旗息鼓，伪装示弱，引诱曹仁来攻。

曹仁果然中计，派遣其子曹泰突袭濡须城，又派遣将军常雕督领诸葛虔、王双等人，早晨乘坐油船另外袭击中洲，中洲正是朱桓部众妻子儿女所在的地方。

曹仁亲自率领一万人留在妥（橐tuó）皋，作为曹泰等人的后援。蒋济对曹仁的做法提出了反对意见，但是曹仁没有听从蒋济的良言。

吴方主帅朱桓，亲自抵御曹泰，并派遣将军严圭攻击常雕等人。

到了三月份此战结果为，朱桓大破曹泰，随后又大破常雕，导致常雕被斩，王双被生擒。其中，魏军的常雕一路，仅临阵战死的将士(不含伤者，以及重伤不治的死者)就高达千余人， 只好撤退。

曹仁吃了败仗不久后，便逝世，时年五十六岁，谥为忠侯。

曹仁死的时候，刘姓女人就在他的旁侧，死后，刘姓女人没有回到曹仁府，行迹不知所终。

青龙元年(233年)五月壬申日，曹仁与夏侯惇（dūn）、程昱因功而受到曹叡在曹操庙庭祭祀的礼遇。