但这场失利并没有让他失去信心,凭借自己的努力,卡西利亚斯成功进入了皇马二线队。1999年年仅十八岁的卡西利亚斯随国青队获得世青赛冠军,并成功晋升皇马一线队,开始了自己的职业生涯。1999年9月12日在圣马梅斯球场,十九岁的卡西利亚斯第一次代表皇家马德里首发出战西班牙足球甲级联赛,最终皇马客场二比一不敌巴斯克雄狮。
1999-2000赛季卡西利亚斯首次随队出征欧洲冠军联赛,随队打满了十二场比赛。2000年5月24日欧冠决赛,卡西利亚斯首发上场,成为参加欧冠决赛最年轻的门将,皇家马德里最终以三比零获得球队历史第八座冠军奖杯,卡西利亚斯因此成为欧冠历史上最年轻的冠军门将,该赛季他还被欧足联评选为最佳新人。
2000-2001赛季卡西利亚斯经历了职业生涯最低迷的时期,在该赛季举行的国王杯上,球队负于丙级联赛球队托莱多。半决赛被拜仁慕尼黑淘汰后,俱乐部的欧冠征程也画上了句号。失望的球迷和媒体开始指责皇马的后防线,卡西利亚斯首当其冲地成为了批评的对象,赛季结束后球队主帅博斯克将卡西利亚斯放到替补席上。
2001-2002赛季卡西利亚斯凭借出色的表现重新回到皇家马德里的首发阵容,然而他处理高空球的短板却一直得不到改善。于是球队主帅博斯克启用二号门将儒利奥·塞萨尔,让卡西利亚斯重新回到板凳上审视自己。2002年欧冠决赛塞萨尔的突然受伤让卡西利亚斯获得了上场机会,卡西利亚斯抓住了机会,皇马最终以二比一击败勒沃库森,球队历史第九次捧得欧冠奖杯。
接下来的几个赛季,卡西利亚斯稳定在球队的首发阵容,但是球队却表现的平平淡淡,并未取得亮眼的成绩。直到2006-2007赛季经历了数年的颗粒无收,皇马终于凭借胜负关系的优势击败巴塞罗那获得西甲冠军,卡西利亚斯为这次冠军立下了汗马功劳。
2007-2008赛季卡西利亚斯延续了自己的优秀表现,在该赛季的西甲联赛上,皇马以八十五分的积分提前三轮卫冕西甲冠军,而这个积分也刷新了西甲最高得分纪录,卡西利亚斯也以场均失球零点八七个的成绩夺得萨莫拉奖,同时帮助球队时隔十八年之后首次蝉联西甲冠军,赛季结束后卡西利亚斯与皇马续约至2017年,2008年12月4日卡西利亚斯被评为2007-2008年度世界最佳11人。
2009年1月9日卡西利亚斯被iffhs评选为2008年度最佳门将。2010年1月12日,卡西利亚斯在iffhs2009年度最佳阵容的评选中,力压布冯蝉联年度最佳门将奖,同年夏天队长劳尔·冈萨雷斯离开皇马,卡西利亚斯接替成为球队新任队长。
2010-2011赛季卡西利亚斯带领皇马获得国王杯冠军,队史十八年来首次,而在欧冠赛场上,皇马也终结了六年不进欧冠八强的尴尬记录。
2012年5月3日卡西利亚斯带领皇家马德里获得队史第三十二个西甲冠军,2012年10月2日在与拉科鲁尼亚的比赛中,卡西利亚斯取得了个人第三百场西甲联赛的胜利,成为西甲取得三百胜最年轻的球员。
2013年11月6日欧洲冠军杯,卡西利亚斯第一百三十三次代表皇马参加欧冠比赛,他也因此超越劳尔·冈萨雷斯,成为了皇马历史上参加欧冠场次最多的球员。2014年1月30日皇马主场一比零击败西班牙人,以两回合二比零的总比分晋级国王杯四强,连续六百八十二分钟不失球的卡西利亚斯成为皇马历史上连续不失球时间最长的门将,此役过后皇马已经连续八场比赛没有失球,这也是球队成立以来首次。