这一年，莎车王贤又派使者进贡，请求设置都护。刘秀赐给贤西域都护印信绶带，以及车辆、旗帜、黄金、绵绣。敦煌太守裴遵上书说：“对于夷狄，不可以授给他们大权，而且这样做会使其他各国失望。”

刘秀于是下诏书收回都护印信、绶带，把大将军印信、绶带改赐给贤。莎车使者不肯交换，裴遵强行夺回。贤从此开始怨恨，而仍诈称是西域都护，向西域各国发送文书，各国全都服从、归附。

匈奴、鲜卑、赤山乌桓多次联合军队攻入边塞，屠杀官吏百姓，大肆掠夺。刘秀下诏任命襄贲令祭肜当辽东太守。祭肜勇猛有力，每当蛮族侵犯边境，他总是身先士卒，多次打败击退来犯者。祭肜是祭遵的堂弟。

征侧等连年为寇作乱，朝廷命长沙、合浦、交趾等郡准备车辆船只，修筑道路、桥梁，打通山间溪谷的道路，储备粮食。任命马援当伏波将军、扶乐侯刘隆当副统帅，南征交趾。

十八年（壬寅，公元42年）

二月，蜀郡守将史歆反叛，攻打太守张穆，张穆越城逃跑。宕渠人杨伟等起兵响应史歆。刘秀派遣吴汉等率领一万余人进行讨伐。

甲寅（疑误），刘秀前往长安。三月，到达蒲坂，祭祀后土神。

马援缘着大海推进，沿山开道一千余里，抵达浪泊。同征侧等交战，大败征侧，追到禁，征侧部众于是四散奔逃。

夏季，四月甲戌（十五日），刘秀返回洛阳。

戊申（疑误），刘秀前往河内郡。戊子（二十九日），返回洛阳皇宫。

五月，发生旱灾。

卢芳从昌平返回后，内心疑虑恐惧，于是再度反叛，同闵堪互相攻击，连战数月。匈奴派数百名骑兵接卢芳到塞外。卢芳留在匈奴，十余年后，病死。

吴汉征调广汉、巴、蜀三郡的部队，包围成都一百余天。秋季，七月，攻陷成都，斩杀史歆等。吴汉于是乘筏顺江而下，抵达巴郡。扬伟等惊恐瓦解。吴汉诛杀了叛军首领，把他们的党羽数百家迁到南郡、长沙，然后返回。

冬季，十月庚辰（二十四日），刘秀前往宜城。返回时，在章陵祭祀父祖。十二月，回到洛阳。

这一年，撤销州牧，设置刺史。

五官中郎将张纯和太仆朱浮上奏上建议：“按照礼制，既做某人的儿子，就应尊奉大宗，降低自己父母亲的地位。

应当撤除现在章陵的四座父祖祭庙，用陛下即位前四位先帝的祭庙代替。”大司徒戴涉等上奏：“请建立元帝、成帝、哀帝、平帝四座祭庙。”刘秀认为，按照宗族的辈份，他应是元帝的后代。