铁列平去世之后至公元前1400年，赫梯维持了一段时间的和平与繁荣。不过好景不长，埃及与米坦尼王国结成了军事联盟，入侵了赫梯在叙利亚的国土，东、西面的属国也发生了叛乱，随后北方的强敌卡斯卡趁着混乱的局势洗劫了赫梯北部边境的城镇并向南推进，赫梯首都哈图沙难以抵挡卡斯卡猛烈的进攻，几年的时间赫梯王国就丧失了大部分领土，只剩安纳托利亚中部的一小部分核心土地。赫梯的敌人们都认为赫梯王国已经被毁灭了，但是有一个人将带领赫梯重新站起，并打造成一个强大的帝国，他就是赫梯历史上最伟大的君主苏皮卢利乌玛斯一世(Suppiluliuma I)。

在哈图沙陷落后，他和父亲退守临时首都沙姆瓦，重新整顿人马，夺回失去的土地。就在捷报频传的时候苏皮卢利乌玛斯的父亲病倒了，临终时绕过苏皮卢利乌玛斯传位给了另一个儿子，苏皮卢利乌玛斯被激怒杀死了他的兄弟，篡夺了王位，违反了铁列平的王位继承法。

苏皮卢利乌玛斯登上王位后，向西征服了阿扎瓦的领地，向北消灭了卡斯卡，哈图沙重新回到赫梯的掌控之下，他继续向南进军击溃了叙利亚联军，不到一年时间，叙利亚大部分土地都已处于他的掌控之下，米坦尼王国也被击溃。苏皮卢利乌玛斯还用政治手段来巩固他的军事胜利，他与叙利亚城邦乌加里特结盟，控制了重要的商贸通道，使其提供极具价值的收入来源，接下来的两个世纪，乌加里特的税收成为赫梯最重要的经济来源。

苏皮卢利乌玛斯想将势力扩展到美索不达米亚地区，于是休掉了自己的王后，迎娶了巴比伦公主，她成为了塔瓦娜娜(塔瓦娜娜是作为他的妻子应享有的一个官方头衔)--赫梯的王后。

经过二十年的统治，赫梯版图在苏皮卢利乌玛斯的手里北起黑海，东达幼发拉底河，南抵黎巴嫩山脉，成为名副其实的大帝国。

公元前1327年，苏皮卢利乌玛斯包围了米坦尼剩下的一个据点卡克米什(Carchemish)。就在此时他收到了一封来自埃及的信，内容大致如下:我的丈夫去世了，而我没有子嗣。我听说你有很多儿子，如果你能送来一个儿子，他可以做我的丈夫，我不会选择一个下臣当我的丈夫，而我很担心。信的作者是埃及王后安荷森纳蒙，她死去的丈夫是埃及法老图坦卡蒙。因为怀疑其中有诈，苏皮卢利乌玛斯派人前往埃及与安荷森纳蒙会面，同时攻下了卡克米什。

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