潘浚的表哥蒋琬升任蜀汉大将军，有间谍谣传潘浚派遣密使联络蒋琬，打算投奔蜀汉，武陵太守卫旌上表告诉孙权，孙权说：“承明不会做这种事。”并且免除卫旌的官位。吕壹弹劾丞相顾雍和左将军朱据，二人下狱，黄门侍郎谢厷问吕壹：“顾公的事如何？”吕壹回答：“情况不太可能好。”谢厷又问：“那么顾公被免职的话，谁会代替他？”吕壹没有回答，谢厷说：“会不会是潘太常？”吕壹过了良久才说：“你说的很有可能。”谢厷说：“潘太常恨你切齿，只是路远没机会而已。今天他一但接替顾公，恐怕明天就打击你。”吕壹大为害怕，于是顾雍的事便不了了之。之后潘浚请求朝见孙权，想要极力劝谏，到了之后听说太子孙登早就说过很多次但都不被接受，于是大规模宴请百官，打算在宴会中亲手杀死吕壹，可惜事迹败露，吕壹借口生病不去。潘浚只好趁着每次近见孙权的时候，大力陈述吕壹的奸险，因此吕壹受到的宠幸逐渐衰微，最后被诛杀。孙权引咎责怪自己，因而向大臣致歉。在诏书中说道：“袁礼还，云与子瑜、子山、义封、定公相见，并以时事当有所先后，各自以不掌民事，不肯便有所陈，悉推之伯言、承明。伯言、承明见礼，泣涕恳恻，辞旨辛苦，至乃怀执危怖，有不自安之心。”

潘浚二十一岁时，师事于大儒宋忠，并受到建安七子之一的王粲赏识，因而知名，不到三十岁就被荆州牧刘表任命为江夏从事，当时沙羡县长贪污腐败，被潘浚审查处死，使得全郡震惊恐惧，后来担任湘乡县令，治理颇有名声。

潘浚奉行法律而不畏他人议论，中郎将豫章人徐宗虽然是名士，但放纵部下，不奉节度，于是潘浚杀了他。潘浚亦观人于微，降臣隐蕃以辩才而令豪杰向他交好，潘浚之子潘翥也跟他结交，潘浚知道后，写信痛骂儿子一顿，当时的人都觉得潘浚莫名其妙，直到隐蕃图谋叛变被杀，众人才信服。

潘浚长期与陆逊屯驻武昌，管理荆州事务，在小说《三国演义》中，潘浚的生平大体相当，最初在蜀，为治中，随前将军关羽守荆州，关羽攻樊城，留潘浚总督荆州。随军司马王甫认为潘浚平生多忌而好利，不可任用，关羽不听。后吴将吕蒙夜袭荆州，潘浚降。吴主孙权慰劳毕，仍以其为治中，掌荆州事。《全三国文》有一篇《疏责子翥》。