周瑄为人恬静，淡于名利，至宪宗即位后，他任侍郎已十六年了，才升为右都御史。他督理南京粮储时，捕捉惩治作奸者多人，清除了宿弊，凤阳、淮安、徐州闹饥荒，宪宗根据周瑄的建议发仓米四十万赈济。

许久后，周瑄升任南京刑部尚书，他命令各部门，凡是不需要调查的案情，不出五日必须处理完毕，因此监狱中没有滞留的囚犯。夏天发生瘟疫，他将犯轻罪的放出监狱，对他们说：“叫你们时再来。”囚犯们欢呼而去，到召回囚犯时，没有人误期回来。

周瑄任南京刑部尚书九年间，多次上疏请求退休，宪宗在许久之后才予以批准。周瑄一贯清廉，家中没有田园，他只得择地居于南京。