武宗即位后，众朝臣轮番上疏奏凡十三疏，请求起用马中锡，武宗遂降旨命其巡抚辽东。刘瑾心腹、辽东镇守太监朱秀擅开官店，独霸马市，大发其财，马中锡勘明其罪予以劾免，刘瑾大为忿怒，于翌年矫旨调其南京工部任职，马中锡再次离职回乡。刘瑾为置其死地，谎奏其“侵盗边储”，将马中锡抓捕进京下狱，并用囚车押赴辽东肆意羞辱。当其披枷戴锁出现于辽东郡时，广大军民目睹奸佞猖狂、忠良遭陷，激愤之下于郡治城下哗变，马中锡为顾全大局，对攻城人群晓之以理，变乱方得平息。刘谨闻讯再不敢治马中锡死罪，只是褫其官职，令其归家“思过”。

刘瑾失宠被杀，马中锡再次出山，被授以都察院左副都御史。河北暴发了刘六、刘七领导的农民起义，义军斩关夺城，所向披靡，撼动京畿。武宗急调马中锡率兵剿灭义军，马中锡深知，农民“作乱”是官贪吏虐所致。因此，其一面武力镇压，一面力主招抚，曾亲自随带酒食到刘六、刘七大营“开诚慰谕”，众义军首领对马中锡也颇为敬慕，相约作战时不许侵害故城马都堂家。由此，给朝中佞臣攻击马中锡以口实，纷纷上疏弹劾，谓其“以家故纵贼”，朝廷听信谗言，以“纵贼”罪将其械送京师，历尽磨难的马中锡未等到审决，即病死狱中。

巡按御史卢雍追讼中锡冤，说：“贼实际上愿意归降，但佥事许承芳对此事有顾虑，暗中请求增兵，是在怀疑贼的用心。等到贼再次受约谈归降之事，刚到军门，而马中锡的槛车已经在路上了。”朝廷于是恢复了马中锡的官职，赐祭，荫子。

马中锡长于散文，能不依门傍户而卓然自立，文章写得横逸奇崛，成就颇高，创作的寓言故事《中山狼传》，写东郭先生以“兼爱”之心救狼，险被狼所害。说明对狼一样的恶人绝不可讲仁慈或抱任何幻想。相传此作是讽刺李梦阳负康海搭救之恩的。《中山狼传》文辞华丽优美，故事发人深省，深受后人的喜爱。明清两代曾多次被改编成杂剧搬上舞台，现代又将它搬上了荧屏。马中锡亦工诗，其诗善写景，尤长于借景抒怀、感叹兴亡，马中锡死后，由其子马师言集其诗文编为《东田漫稿》6卷，今存。