宪宗时，明廷割木邦宣慰司的土地，开设孟密宣抚司，孟密土司思楪入侵木邦土地二十七处，明廷见其多次拒绝劝抚，于是调孟养土司思陆所部胁迫，这才使思楪归还所占土地。但思陆恼怒孟养兵多遭思楪杀害，于是发兵渡金沙江，夺取了木邦原来割给孟密的蛮莫、贡章等十三处土地，彼此之间，纠纷不断。沐昆献上、中、下三策，孝宗采纳下策，命云南方面劝告思陆撤回孟密，兵部商议将蛮莫等处重新赐给木邦，思楪之弟思真不服，仍负隅顽抗。沐昆、陈金派知府王嘉庆、张凤等前往劝说，思真这才罢休，而孟养、木邦各土司纷纷遣使进贡谢罪，武宗嘉赏沐昆等人的功劳，各赐银帛等物。

师宗州百姓阿本作乱，沐昆与都御史吴文度等督率官军两万余人，派左参议陈一经等分三路齐进：一路出师宗州，一出罗雄州，一出弥勒州。又另派一支军队埋伏在盘江，截断叛军退路，最终大破叛军，斩首四千七百余级，擒获、招降五千余人，阿本逃走。捷报传至北京，武宗“写敕奖励”沐昆等人。安南长官司的那代争求袭位，杀死土官，沐昆与都御史顾源出兵围剿，将那代与其党羽七十余人擒获，斩首三十七级，武宗赐敕褒奖。

沐昆因母亲去世，请求护丧葬母于南京，据称，兵部尚书王琼接受他的贿赂，建议派官员护送其母的灵柩归葬，并请对沐昆加以褒奖，武宗同意，加授沐昆为太子太傅。沐昆病逝，时年仅三十八岁，武宗闻讣讯，为之辍朝一日。经礼部奏请，新即位的世宗追赐沐昆祭葬，并追赠特进光禄大夫、右柱国、太师，赐谥号为“庄襄”。

沐昆作为第四代黔国公，奉命镇守云南，沐氏“世保赤社，为明藩屏”，是明朝唯一持续掌握实际领土权力的勋臣。沐昆重视文教事业，经他请求，在云南平夷卫设立儒学，以教育当地少数民族。后来通过贿赂宦官及朝臣，凡是向朝廷所奏之事没有不通过的，袭位日久后，逐渐骄横无礼，肆意凌辱云南三司的官员，令他们从角门入府，还曾上疏劾奏按察使沈恩等，言官李长弹劾沐昆的奏书多有诬言，但武宗以李长诬陷重臣为由，并未听从。