“庚戌之变”发生，鞑靼俺答进犯北京，王邦瑞奉命总督京城九门。他把禁军驻扎在城外，以巡捕军驻守东、西长安街，大开城门，接纳四郊躲避鞑靼军的百姓。不久后，兵部尚书丁汝夔被下狱，朝廷命王邦瑞代摄兵部尚书，兼督十二团营。京师取消戒严之后，王邦瑞请求奖惩各将功过，并且疏浚九门濠沟，世宗允许。王邦瑞见军营制度长期松弛，上疏极言团营之弊，世宗纳其言，遂罢十二团营，恢复三大营建制，由咸宁侯仇鸾统管，并改王邦瑞为兵部左侍郎，专督营务。又疏言宦官典兵为自古以来之大害，尽撤宦官监军，世宗亦从之。他又举前编修赵时春、工部主事申旞通晓军事，请求将二人改至兵部任职，协理京营事务。不久后，世宗因所召兵部尚书翁万达迟迟未至，于是命王邦瑞接任兵部尚书，他在任上，曾上疏条列安定天下的十二件事。

此后，仇鸾向世宗诬陷王邦瑞，使其对王邦瑞的信任减少。恰逢仇鸾奏请革除蓟州总兵官李凤鸣、大同总兵官徐珏的官职，而举荐京营副将成勋代替李凤鸣，密云副将徐仁接替徐珏。世宗直接下达中旨，王邦瑞说：“朝廷改换将帅，必须要采纳公卿的意见，由陛下决断，以此来谨慎防止和杜绝祸乱的苗头，来表示臣下不敢专断。况且京营大将与各镇将领互不管辖，为什么为了京营，却贬斥各镇守将。如今曲从仇鸾的请求，臣担心九边将帅都奔走依附，这不是国家的福分。”世宗不悦，下诏责备王邦瑞。仇鸾又想节制边将，停止修筑蓟镇的边墙，王邦瑞坚持不同意。仇鸾愈加憎恨王邦瑞，更加进谗诬陷他。适逢王邦瑞又上疏陈述剿抚大计，世宗于是下诏将其免职，让他以普通官吏的身份办理事务。数日后，王邦瑞在大计时自我陈述，最终被除名，由赵锦接任。

王邦瑞离职后，仇鸾更加专横，又与内阁首辅严嵩争宠失和，被陆炳揭其私及不轨之事，在被革职后忧惧而死，赵锦也被贬戍边关，世宗在此后逐渐思念王邦瑞。京营缺人，世宗说：“非王邦瑞不可。”于是起复王邦瑞原职，王邦瑞到职后，上书根据具体情况办理的几件事，都被世宗允许施行。