内阁首辅张居正逝世，神宗对张居正进行清算，下诏抄其家，张居正的长子张敬修自缢而死，全家饿死十余口。潘季驯心有不忍，上疏神宗，认为“治居正狱太急”“至于奄奄待毙之老母，茕茕无倚之诸孤，行道之人皆为怜悯”，神宗看后不悦。御史李植、江东之等人与内阁申时行、吏部尚书杨巍互相攻讦，潘季驯帮助申时行等，李植劾以党庇张居正，“朋党奸逆，诬上欺君”，言辞刻薄，神宗令潘季驯自辩，潘季驯上疏认罪，被削籍为民。御史李栋、董子行分别上言，认为潘季驯“罪轻责重”，均被神宗罚俸处理。御史蔡系周上疏弹劾李植，并为潘季驯申冤道：“陛下欲雪枉，而刑部尚书之枉，先不得雪。”

其后多次有朝臣上疏举荐潘季驯，黄河大患，经给事中梅国楼等举荐，潘季驯复官右都御史，仍受命总督河道。在第四次治河期间，潘季驯建树甚微，他原计划再行恢复黄河的另一段河道，但因缺乏资金而未能实现。潘季驯先后两次控制了徐州周边的黄河险情，但洪水还是接踵而来，决堤的洪水漫入明祖陵附近大殿，潘季驯再次遭弹劾。由于身体衰弱，他向朝廷辞休，神宗无挽留之意，准其所请，潘季驯致仕，正式结束了近半个世纪的仕宦生涯，后患风瘫，潘季驯逝世，享年七十五岁，明光宗下诏重行葬礼，予祭四坛。

潘季驯，在长期的治河实践中，总结并提出了“筑堤束水，以水攻沙”的治黄方略和“蓄清刷浑”以保漕运的治运方略，发明“束水冲沙法”。其治黄通运的方略和“筑近堤以束河流，筑遥堤以防溃决”的治河工程思路及其相应的堤防体系和严格的修守制度，成为其后直至清末治河的主导思想，为中国古代的治河事业做出了重大贡献。