先任宁夏巡抚，后改任宣府巡抚，成为独当一面的封疆大吏。宣府，地近鞑靼政治中心，夷汉杂居，关系复杂，鞑靼哈不慎骚扰边民，大亨单骑出塞予以平息，使鞑靼服其威而无不从命，明廷为其加兵部右侍郎，擢升右都御史，总督宣府、大同、山西三镇。鞑靼发生“洮河之变”，萧大享上疏指出：“今国家御虏，当以抚顺巢逆为长策”，力排众议，反对妄开边衅，召会鞑靼酋长，责其背德之罪，顺义谢罪望归，还洮河所掠人口。宁夏将领勾结鞑靼反叛，为明军击破，萧大亨平叛有功，升任兵部尚书太子太保，朝廷赠其祖父萧胜，其父萧乾为兵部尚书，在泰安建坊旌表，萧大亨凭借戍边多年，跋涉塞外的经验，编纂成《夷俗记》一书刊行。

就任刑部尚书，掌天下刑狱。日本侵犯朝鲜，战端事起，朝廷对日本和战争执不决，遂引发御史曹学程、兵部尚书石星两大狱案，交刑部定罪。萧大亨为曹学程讼冤解救，为此而受处罚，萧大亨虽与石星长期政见相左，亦能秉持公心而处之，为神宗所迁怒。萧大亨在刑部任上兼理兵部事务，在日军侵犯朝鲜的战争中，萧大亨对日出击，日军溃败渡海而逃，朝鲜之役的战火终于熄灭。此后，萧大亨整饬北方防务，重申知夷制夷的战略思想。倭寇南侵福建沿海，萧大亨严令闽省予以缉捕，擒斩甚众，后又多次平息西南边陲兵端，安定西南。萧大亨任兵、刑两部尚书13年，时值明末，他厌倦党争，多次上书请退，卸任回归故里，卒于泰安府第，享年81岁，朝廷为其追赠太傅。

萧大亨虽在外居官多年，但关心梓里，曾捐资创建泰安文庙尊经阁，供学人就读，亲自编订《今古文钞》、《文章正宗》等书，以授诸生，并损资修整泰山名胜古迹，三阳观、碧峰寺记事碑至今犹存。历任三朝，功过兼有，对维护边疆和平，立下重大功勋，明廷在萧氏墓坊上撰楹联为“束发登朝，勋业永垂于边地，鞠躬尽节，忠勤益励于宦成”，是对萧公功绩的高度评价。