秦军灭赵、破燕并魏后，紧接着大举进攻楚国。当时楚仍为中国南方大国，拥有今河南西部及东南部，山东南部，湖北、湖南两省，洞庭湖以东和江西、安徽、江苏、浙江全部。

楚国此时尚有对秦作战所需要的实力。秦始皇认为年少壮勇的将军李信，曾以数千兵急追燕太子丹于衍水，并获得了胜利，是率兵攻楚的理想将领。于是便委以重任，并问李信说，如果派兵攻楚，需要多少兵马?李信答复说“不过用20万人”。始皇又问王翦，王翦则说“非60万人不可”。始皇不同意王翦的意见，而同意李信的说法，当即说：“王老将军老矣，何怯也!李将军果然壮勇，其言是也。”王翦以言不见用，谢病告老，归还频阳。李信则受命为秦军统帅，与蒙恬率兵20万对楚进攻。李信把兵力集中于颖川郡，鉴于秦楚接界多为平原，无险可扼，认为这次作战的目的在于歼灭楚之野战部队。李信判断，当秦军向楚进攻时，楚军为抗御秦军之进攻，必将兵力集中于汝水两岸，即淮阳、商水、上蔡边界地区。进而决定采取两翼钳形攻势，包围歼灭楚军。于是确定以部分军队由蒙恬指挥，沿汝河两岸前进，从正面进攻楚军。主力军由李信亲自指挥，从汝水以南，经过舞阳、平舆、新蔡、颍邑迂回楚军左侧翼，与蒙恬军会师，包围楚军，聚而歼之。

秦军排除楚边境部队的抵抗，于汝河南北分向寝、平舆展开攻击，击破楚军，李信军占领了平舆，蒙恬军占领寝城。秦军未遇楚军重大抵抗，进占两城后，渡过洪河东进。楚军统帅项燕以秦军转变进军方向，孤军深入，立即率楚军主力，兼程急进，追击秦军于棠溪，给秦军以沉重打击。李信战败，率军往城父方向撤退。楚军乘胜猛追，三昼夜战斗不息。秦军连日所筑营垒，都被楚军攻破，都尉一级将领7人阵亡，李信军损失惨重，多亏城父蒙恬军的掩护，李信得以突围逃回秦境，才免被俘。这是秦统一战争中宜安战后，又一次重大的挫折。

秦军遭受重大挫折，秦始皇虽然感到自己当初对统帅人选有误，但并未动摇灭楚之决心，仍然继续进行灭楚战争。李信失败后，秦军统帅一职只有重行起用王翦。秦始皇移樽就教，亲往王翦家乡频阳邀请王翦出任秦军统帅。王翦谢绝说，身体不好，难以从命。秦始皇则坚持请他出征，并问他有什么要求。王翦此时才说：“大王必不得已用臣，非60万人不可”。秦始皇应允。王翦于是接替李信，担任秦军统帅，率领60万大军对楚作战。秦始皇亲送王翦至京郊灞水之滨。王翦请求秦王多赐给他一些田宅。秦王答应了他的要求，王翦遂带兵东去。

王翦根据已往长期作战经验，知道楚军和赵军都具有坚强的战斗意志，是能战能守的军队。楚军新近击破李信指挥的秦军，锐气旺盛，斗志昂扬，对付这样的敌人，不仅没有胜利的把握，一旦行动不慎，还会影响整个战争前途。所以王翦进入楚国后，即令部队在商水、上蔡、平舆一带地区构筑坚垒，进行固守，并令部队不许出战。休整待命，故双方相持数月没有大的交战。

楚对秦军大举东进，也集中全部兵力应战。当时秦已灭三晋，无后顾之忧，有物力的大量支援，能够打持久战。楚则无论军事、政治都远为落后。统帅项燕仍然集中楚军主力于寿春淮河北岸地区，等待秦军的进攻。楚王责怪项燕怯战，派人数度催他主动进攻秦军。项燕军只得向秦军进攻，但既攻不破秦军的营垒，秦军又拒不出战，项燕无奈，引军东去。王翦立即令全军追击楚军，楚军为涡河所阻，双方交手，楚军被击破东逃。秦军追至蕲南，平定楚属各地。斩杀楚将项燕，王翦率兵直取楚都寿春，楚国首都被秦军攻陷，楚王熊负刍被俘。秦军进军蕲南，只经1年多的作战，号称南方赫赫之强国的楚，便冰消瓦解。

秦始皇二十年（公元前227年），秦派将军王翦、辛胜率军对燕作战。统帅王翦以直接攻略燕国首都蓟城为作战目标。同时判断燕军必然依托燕赵大道经过的各河川作抵抗，尤其燕赵界上较大河流易水定有重兵守备，不宜将主力投入正面进攻。易水下游，河流深广，渡河不易，由易水上游山地迂回包围易水正面燕军，可出敌意外，容易成功。

于是，王翦决定以部分兵力由中山（今河北定县）北攻燕。燕军与代郡赵嘉部赵军，已组织了联合部队于易水北岸抗击秦军。王翦以秦军主力，迂回易水上游，包围易水燕代军右翼，双方在易水以西相遇，秦军击破燕军，赵军撤回代郡，燕军残部向蓟城退却。秦继续对燕进攻，击破燕军抵抗，进围燕都。燕无固守首都决心，向辽东撤退，使秦军轻取蓟城。王翦攻克燕国首都后，立即派将军李信率军急追东退的燕军，追击到衍水击破燕太子丹率领的残部。此时逃到辽河流域的燕统治者，认为秦军攻燕，是完全由太子丹的谋刺阴谋引起，祸起于太子。赵嘉亦劝燕王杀太子丹，献首于秦以求和。于是燕王杀太子丹，献首求和，但秦军并没有因此而停止其军事进攻。