心里满怀对西班牙的怨恨，自身又穷困潦倒，德雷克很快便主动投身到了私掠的伟大事业中。

1571年2月，重整旗鼓的德雷克率领船只横渡大西洋，出现在了巴拿马地峡。于当地浑水摸鱼了一段时间，因出身新J家庭，德雷克顺利与该地区活跃的法兰西胡格诺私掠船长打成一片，这极大掩护了德雷克作为约翰牛私掠船长的活动——当时，加勒比海域的西班牙人一直把法兰西海盗作为头号大敌加以防范。

德雷克无意间打听到西班牙从墨西哥搜刮的白银与黄金是从迪奥斯港（后世诺布尔德迪埃斯湾）出发，运往西班牙。

带着这个发财消息，德雷克返回约翰牛拉赞助，在表哥霍金斯的资助下，德雷克率领2艘帆船和70多名水手，还有足够一年的给养，于1572年3月杀向迪奥斯港。

经过一番策划，德雷克先在迪奥斯以北的小海湾里观察了一阵，等到6月的一个夜里，他才率领海盗突袭了迪奥斯港，并划舢板突入城镇，直取金库。

可惜这次行动，老天不做美，一场热带大雨打湿了所有人的火器与弓弦。大雨过后，双方进入冷兵器战斗模式，缓过神来的西班牙人人数占优。发现形势不对，德雷克与手下抢劫金库未取得成功，他只得放弃占据的城镇，狼狈撤回海上。

后来，德雷克才知早在几周前，西班牙宝船队就已经将黄金运回了本土。

为了挽回士气，德雷克决定突袭卡塔赫纳，但由于西班牙城镇加强了守备，一行人除了劫掠落单的小船之外，几乎一无所获。接连的失败，逼着德雷克不得不调整策略——自己必须在加勒比海打下一定的根基，应对突如其来的变数。德雷克开始与印第桉人贸易，并在一些隐蔽岛屿上建造临时营地。这一过程中，他在丛林里找到了逃离西班牙压迫的摩尔与嘿人奴隶，这些人和自己一样痛恨西班牙人，经这些人的指点，德雷克意识到如果无法攻取迪奥斯港，那就在宝藏进城前将财富一网打尽。

在印第桉盟友和逃亡奴隶的帮助下，德雷克终于摸清了西班牙运宝骡马队的行进路线。

一行人于丛林里呆到12月，跟着德雷克出来发财的兄弟约翰死于热带疾病。次年2月，德雷克带着40多个幸存水手和逃亡奴隶，抄山间小路抵达了预定的伏击地点，期间，他还说服一些胡格诺派海盗加入了冒险。

3月底，满载金银的西班牙骡马队从伏击地点经过，德雷克率领海盗成功击败了西班牙士兵，夺得了财宝，他从此次劫掠中共得到五万比索（约两万镑）的财富，成为约翰牛轰动一时的大名人。

西班牙对德雷克的行径提出严重抗议，伊丽莎白一世毫不理睬。西班牙贵族指责德雷克是海盗行为，而德雷克声称是依照女王颁发的私掠许可状行事的正当合法活动。

发了财、成了名人的德雷克开始在约翰牛上流社会风雅盘桓、同时他还积极与学者、地理学家、天文学家交流，逐步从草根船长变成更加专业的军事冒险者。

彼时，西班牙和葡萄牙依据《托尔德西拉斯条约》，将太平洋和印度洋视做自己的禁/脔，在这些区域内，两果的船只武装等级不高，但却能从这些区域里，获得来自东方的香料、丝绸、瓷器等奢侈品。

伊丽莎白一世想从西班牙海外帝国的漏洞中找到财富密码，同时也想与印杜、华夏等东方帝国建立外交或者贸易联系。此前，约翰·卡伯格试图通过西北航线寻找到华夏航线，但没有取得成功，而这一重任，自然而然得落在了德雷克的肩头。