解缙34岁到38岁这段时间，是解缙一生最辉煌的时期，他为大明王朝、为国家作出了突出贡献，朱棣赞扬他说：“天下不可一日无我，我则不可一日少解缙。”《太祖实录》在建文二年由方孝儒、王艮修编过一次，出于政治上的需要，建文帝把朱棣的生身母亲定为原来元朝皇帝的妃子。解缙在修编《太祖实录》时更正了这一明显错误，据实记载朱棣为马皇后所生，是马皇后的第四个儿子，这一重要更正在当时当然有着重要的现实意义。中国古代等级森严，太平时代皇帝的继承人更讲究血统和长幼，朱棣被澄清为马皇后所生，他当皇帝就顺理成章，符合当时的法则，而不是所谓的反贼了，解缙也因此得以入值文渊阁。
明朝自胡惟庸案后，就不设丞相一职，文渊阁实际代替了丞相的职务，这在明朝后期更为明显，朱棣不仅给了解缙很高的待遇，赐五品服、金绮衣，“与尚书埒”，还对解缙说：“代言之司，机密所系，且旦夕侍朕，裨益不在尚书下也。”意思是说，讨论国家大事、起草诏文是一项绝密性工作，你们天天和我在一起工作，其工作的重要性不亚于尚书。
朱棣来到文渊阁视察工作，问及文渊阁藏书情况，解缙回答：“尚多有阙略。”朱棣说：“士庶家倘有余资，尚欲积书，况朝廷乎?”便要解缙开出书单送礼部购买。解缙回答：“有些经典早已在战乱中散失，皆难以寻觅。不如编纂一部文献大成，以惠百世。”朱棣一听解缙的建言，大呼道：“好啊，这个工作就交给你去完成。”解缙受命监修《永乐大典》后，深知要完成这样一部典籍，绝非少数人力所能办到，于是他汇集全国英华，组成一支2169人的编纂队伍，历时5年，终于在永乐五年十一月完成，初稿名为《文献大成》，后用了朱棣的年号，更名为《永乐大典》。
《永乐大典》共计册，卷，内容包括经史子集，天文、地理、阴阳、医术、占卜、释藏、道经、戏剧、工艺、农艺，收录上自先秦，下至明初各种书籍七八千余种，涵盖了中华民族数千年来的知识财富。作为这部巨着的总设计师、总工程师，解缙提出的“刊定凡例、删述去取，并包古今，搜罗隐括，纠悉靡遗”的指导思想，对《永乐大典》的修纂起了明确的指导作用。但让人遗憾的是，在《永乐大典》的庆功会上，却没有才高八斗、功勋卓着的解缙的身影。因为就在9个月前，解缙被贬到了广西做布政司参议。
朱棣有三个儿子，长子朱高炽，次子朱高煦，三子朱高燧。这三个儿子各有其特点，朱高炽仁慈，朱高煦暴戾，朱高燧骄横，三人背后都有一批王公贵族、文臣武将支持他们，但在朱棣的天平上权衡的主要是：长子朱高炽和次子朱高煦。
朱高炽有四张王牌：第一，他是长子，在封建社会“立子为长”的年代，他占有绝对优势；第二，有一批像解缙一样的正统文官支持他，应该说，文渊阁的七人领导小组都投了他的赞成票；第三，他生了一个好儿子朱瞻基，朱棣认为孙子朱瞻基像他；第四，朱瞻基出生的那天晚上，朱棣梦见朱元璋将一块宝玉传给他，宝玉上刻有“传之子孙，永世其昌”八个字。
朱高煦也有四张王牌：第一，他长得帅气，朱高炽肥胖，眼睛也不好，没有做皇帝的样子，朱高煦却身体强壮、一表人才；第二，有一批像丘福、王宁这样的王公贵族以及武将支持他；第三，在靖难之役中他屡立奇功；第四，朱棣曾对他说：“勉力，世子多疾。”等于说，“你努力吧，你哥多病，活不长，将来太子之位是你的。”
朱棣征求群臣的意见，为立王储作准备，他先问手下的武将以及驸马王宁、淇国公丘福等人，得到的答案几乎是一致的——立朱高煦。朱棣再问手下的文臣，得到的答案也很统一——立长子朱高炽。犹豫不决的朱棣，最后想到了内阁参谋部的一把手——文渊阁首辅解缙。朱棣把解缙独自叫到了书房，推心置腹说出了心里话，慎重征求意见，解缙阐述了四点意见：第一，朱高炽仁厚，天下归心。在燕京保卫战中，妇女、儿童都能为他而战，保住了朱棣的根据地北平，使他安心在外征战而无后顾之忧；第二，自古立子为长，若弃长立次，必兴争端，天下不得太平；第三，朱元璋说过“得天下靠武将，治国平天下却不能单凭勇武”；第四，皇长子且不计，难道不顾及好皇孙吗?这可是朱棣的软肋，这可是代代后继有人的大问题啊。
解缙说的四点意见句句在理，字字打到朱棣的心坎上，于是朱棣作出决定，立朱高炽为太子，同时任命解缙为右春坊大学士，但朱高煦的支持者对解缙却非常不满，甚至充满仇恨，千方百计想着陷害他，如汉王朱高煦因立太子之事，对解缙恨之入骨，常给解缙小鞋穿，锦衣卫指挥使纪纲“刺廷臣阴事，以希上指，帝以为忠，被残杀者不可胜数”，解缙多次弹劾他贪得无厌，专告阴状，因此颇受纪纲忌恨；左都御史陈瑛“天性残忍，以讦发为能，受帝宠任”，解缙对陈瑛“奸险、苛刻”十分不满，亦多次向朱棣弹劾他，引起陈瑛的极度不满。
由于有这么一群人联合起来处处针对解缙，解缙不但工作难以施展，性命也时时刻刻处在危险之中。在讨论是否在安南设郡县的会议上，解缙的意见和朱棣相左，奸臣抓住时机群起而攻之，把解缙赶出了朝廷，将他贬到西部的广西当布政司参议。被贬广西后，解缙的心凉到了极点。广西当地的百姓、官员对他分外尊敬，在百姓的热情中，解缙终于抛弃了不快，接受了现实，不仅在广西认真工作，还畅游了当地的名胜古迹。
解缙在西部辛辛苦苦工作，而无事生非的在朝小人却落井下石，又向朱棣奏上一本，说解缙在广西游山玩水，作诗题词不算，还经常发牢骚说自己冤枉，朱棣信以为真，解缙于是又被改贬为交趾布政司右参议，督饷化州。
朱棣要解缙进京汇报在交趾的工作情况，解缙从遥远的南方一路劳顿回到南京，不巧的是，朱棣却在前几天亲率50万大军前往北方打仗去了，朱棣这一战就是近一年时间，解缙这一等就是十个多月。历史就是这样让人难以理解，如果朱棣早些回朝，如果解缙再多等一下，不去见太子，那么，他的人生命运将会出现奇迹般的改变。解缙没有见到朱棣，等了近一年，等到觉得不能再等的情况下，他决定向监国太子朱高炽作工作汇报，随后便返回交趾。
朱高煦无时无刻不在盯着太子朱高炽，现在纪纲差人来报，说解缙去向太子汇报工作，这一消息让他欣喜若狂，这个机会他哪舍得放弃，于是一场大的阴谋开始了。朱棣回京后，朱高煦立刻向朱棣报告，说解缙私见东宫太子，北归的朱棣此时心情很坏，虽然这次亲征打了胜仗，可宠幸的爱妃却在归途中死去了，这股怨气正无处发泄，听得朱高煦状告解缙私结太子，图谋不轨，便气不打一处来，于是立即诏令逮捕解缙入狱，解缙被捕入狱后，在天牢里一坐就是五年多。
纪纲照例向朱棣呈上囚在天牢中的罪犯花名册，朱棣无意中翻看时，“解缙”两个字映入他的眼帘，朱棣不禁说了句：“缙犹在耶?”朱棣这句摸不着头脑的话，是希望解缙死，还是希望解缙活呢？此时，朱高煦已被朱棣强迫去封地青州，太子朱高炽的危情已趋于平稳，太子党已开始复苏，在这种情况下，朱棣没有杀解缙的必要。但纪纲是个绝顶聪明的人，他把朱棣的“缙犹在耶”当成了杀无赦的金口玉言，汉王朱高煦密嘱他见机行事，更坚定了纪纲要害死解缙的决心。但怎样才能让解缙死掉，纪纲怔怔地望着窗外下着的大雪，突然哈哈大笑起来。
关于解缙的死，学术界有多种说法：有的学者认为，解缙是被纪纲用毒酒毒死的，也有的学者认为，解缙是被纪纲用酒灌醉后，掩埋在积雪中而死，因为《明史》中载：“纲遂醉缙酒，埋积雪中，立死。”