第二次朝鲜战争爆发，万历帝下诏刘綎担任防御倭寇的总兵官，提督汉人土着士兵前往讨伐。直到次年二月才抵达朝鲜，杨镐、李如梅已经失败了。经略邢阶于是将部队分为三部，中军董一元，东路麻贵，西路刘綎，而让陈璘专门负责水军。刘綎在水源扎营，倭寇也分兵三路，小西行长据守顺天，挖很深的沟壕，加固防守的栅栏。刘綎想引诱并捉住他，派使节请求跟他约定日期会见。使者三次返营，刘綎每次都一个人骑着马在路途中等候，行长侦察得知，于是信以为真。约定在八月初一日会见。到了约定日期，刘綎的部下泄露了这一计谋，行长大惊，逃走了。刘綎进攻失败，监军参政王士琦不高兴，想把他捆绑到中军。刘綎害怕，极力督战攻破敌营，敌人退走不敢迎战。各将分三路出击，刘綎挑战获胜，将匪徒赶入大城中。不久，匪徒听说丰臣秀吉死亡的消息，准备逃跑，刘綎在半夜攻取粟林、曳桥，取得很大的战果，石曼子带领水军营救，半道上被陈璘的水军在海上击败，小西行长于是放弃顺天，乘小船逃走了。

因朝鲜之战有功，朝廷提升刘綎为都督同知，世世代代荫封千户职。调集军队征伐杨应龙，正好四川总兵官万鏊罢官，立即让刘綎代替他，这时军队分为八路，四川占了四路。川东又分为二路，其中以綦江道最重要，命令刘綎把守，杨应龙熟悉刘綎的才干，很害怕，更加加强兵力防守要害之地。

各将攻克丁山、铜鼓、严村，于是进军直捣楠木、山羊、简台三个山洞。山洞非常险要，敌将穆照等数万人连营扎寨，各将领都很害怕。刘綎调遣兵力从三面攻敌，在李汉坝打了一场大仗，活捉敌军头目，其余敌人逃入山洞。刘綎乘胜利余威连克三关，直捣洞前，放火烧洞，匪徒伤亡惨重。三个山洞全部攻克，活捉穆照和匪徒头目吴尚华。这一天，刘綎督战，左手拿赏钱，右手执宝剑，大声喊道：“卖命的有赏，不卖命的斩首！”战死四十人，才获得全面胜利。杨应龙于是派他的儿子杨朝栋、杨惟栋和他的党羽杨珠统帅精锐部队几万人，由松坎、鱼渡、罗古池分三路进攻。刘綎在罗古埋伏一万人，迎击松坎的来敌；在军营外埋伏一万人，迎击鱼渡的来敌；另外准备一路军作为策应。敌人果然到来，伏兵四起。刘綎率部转战出击，斩首数百人，追击逃敌五十里。匪徒聚集石虎关防守，刘綎也挖战壕守备。

当初，刘綎听到任命他征伐播州，停留不肯上任。找了很多借口要挟朝廷。言官一起弹劾他，商议调他当南京右府佥书。刘綎听到这消息，立即辞职不干。总督李化龙以为平定播州非刘綎不可，坚持挽留他，极力向朝廷推荐，刘綎这才上任。翻过夜郎旧城，攻克匪徒把守的滴泪、三坡、瓦窑坪、石虎各关隘，直抵娄山关。娄山万峰竞立，直插云天，莽莽林草丛中，只有一条宽仅数尺的小道可通。匪徒设置木栅栏十四座，栅栏两旁都挖有深沟，异常险要。刘綎分左右两路奇兵，从小路直插关隘背后，自己统领大军从关前仰攻，夺取娄山关，追击敌人到永安庄，两路军也会合了。

刘綎老成持重，担心敌军冲击突围，将各军营连在一起：一部据守娄山关作为大本营，一部据守白石口作为中间营，一部据守永安庄为前锋营。都指挥王芬，勇敢但缺少计谋。每次出战都请求充当前锋，打了几次胜仗就有了轻敌之心，独自在松门垭冲要之地扎营，距离大军营防有几里路远。匪徒刚在乌江打了胜仗，计划再夺回娄山关。正好穆照派使者报告了王芬孤军驻防的情形，匪徒于是袭击杀死了王芬，守备陈大刚、天全招讨杨愈也战死了，死亡逃跑的士兵有二千多人。刘綎得报，亲自率领步骑兵前去营救，部将马孔英、吴敦吉分兵两路夹攻，匪徒溃逃，追到养马城然后回师。这一天，杨应龙几乎做了俘虏，于是不敢窥探娄山关。刘綎总结前面失败的教训，在靠近关前设置栅栏，坚壁清野，并且请求增派部队支援。过了十多天，攻克后水囤，在冠军山安营扎寨。不久与马孔英、吴广各路军会合，进军直逼海龙囤下，跟各位将领共同平定叛乱，刘綎战功最多。

万历帝惦念辽阳情况紧急，征召刘綎为左府佥书，经略杨镐命令刘綎和杜松、李如柏、马林兵分四路出击。刘綎统兵四万，由宽佃副使康应乾监军，游击乔一琦另外监督朝鲜士兵一同前进。刘綎镇守四川时间较长，喜欢用四川兵。等了很长时间没有来后，于是出发了。刘綎这一路行军路线危险而遥远，重峦叠嶂，骑兵不能布成阵势。驻扎深河，连克牛毛、马家二座敌营。后金五百士兵防守董鄂路。听说刘綎部队到来，迎战。刘綎派兵重重包围后金军，后金军寡不敌众，损失二名副将，五十人受伤，其余的人突围溃逃。刘綎已孤军深入三百里，杜松全军覆没刘綎还不知道。又整顿军队向前进发，遭遇后金兵。

刘綎率领军队登上阿布达里冈，准备布置战阵，后金军也登上山冈，位置还在刘綎军之上，而另外派一支军队直奔刘綎军的西边。山冈上的后金军自上而下冲击，奋勇攻击刘綎的军队，刘綎殊死苦战。刘綎西边的后金军又从旁边夹击，刘綎军队支持不住，后金军乘势追击，同刘綎后续部队二营军队遭遇。来不及布阵，就被后金军追杀，大败，刘綎也战死了。刘綎的养子刘招孙，最是骁勇。冲出敌围，徒手杀死几个敌人，也死了，士兵突围活命的没有多少人。事情上报，万历帝派中使祭奠阵亡将士，抚恤刘綎的家属。