尽管杨嗣昌摆脱弹劾，但崇祯帝碍于群臣反对，未对和谈表示明确支持，方一藻、高起潜与满清的和议遂不了了之，皇太极见此情形，派兵大举入塞劫掠，是为戊寅之变。由于明廷内部政见分歧，杨嗣昌、高起潜未能与总督天下援兵的卢象昇良好配合，导致卢象昇战死于巨鹿贾庄，七十余城先后失守，四十六万人被俘，清军方才扬长而去。事后追究责任时，杨嗣昌虽被弹劾，但崇祯还是保住了他，并感慨：“大事几成，为几个黄口书生所误，以至于此！”
戊寅之变，使局势急转直下，不但杨嗣昌的攘外必先安内的和谈计划化为泡影，十面张网战略也因为洪承畴、孙传庭被调入京师勤王而使农民军死灰复燃，逐渐成为一张破网。张献忠在谷城厉兵秣马一年有余，再举反旗，李自成前去会合，又分东西两头行动，至此“抚局”破产，明朝内地再度陷入干戈扰攘之中。
杨嗣昌自清兵入塞以后，就承受巨大压力，不仅李希沆、王志举等言官要求追究他的责任，他本人也屡次上疏引咎辞职，崇祯帝贬斥了弹劾他的言官，并令他落职带冠视事，不久以叙功名义使其官复原职。杨嗣昌已有脱身之意，遂推荐四川巡抚傅宗龙接替他的兵部尚书之职，没过一个月就传来张献忠撕毁招安、起兵造反的消息，杨嗣昌知道后颇为不安，因为招抚张献忠的熊文灿正是他本人推荐的，熊文灿招安失败，他显然难脱干系，崇祯帝似乎也渐渐发觉杨嗣昌有点不靠谱，自己已经力排众议委以重任，如今不如令他外出督师，倘若成功，便可以对外面有个交代。
杨嗣昌揣摩帝意，请缨督师，崇祯帝顺水推舟，下旨命杨嗣昌督师平寇，赐尚方宝剑，经过一番准备后，杨嗣昌陛辞，当日平台饯行时，崇祯帝赠诗曰：“盐梅今暂作干城，上将威严细柳营。一扫寇氛从此靖，还期教养遂民生。”杨嗣昌听罢，边哭边拜，随后离开京师，踏上不归之路。
杨嗣昌抵达湖广襄阳行营，随后便积极展开部署，以围剿张献忠，杨嗣昌麾下的总兵左良玉在川东夔州府太平县玛瑙山大败张献忠，杨嗣昌报捷战果“斩馘三千六百二十，坠岩谷死者无算。”张献忠的妻妾高氏等和军师潘独鳌都被俘虏，押往襄阳，崇祯帝闻讯大喜，不仅加封左良玉为太子少保，还亲笔慰谕杨嗣昌。
由于杨嗣昌没能处理好诸将关系，起初保荐左良玉挂“平贼将军”印，后来觉得左良玉难以控制，而陕西将领贺人龙骁勇善战，向兵部尚书陈新甲提议以贺人龙代替左良玉挂“平贼将军”印。待此议得到崇祯帝批准后，杨嗣昌又反悔，担心引起左良玉不满，而且贺人龙的兵力与战绩都无法与左良玉相比，难以取而代之，再次上疏请求崇祯帝收回成命，仍用左良玉为平贼将军，贺人龙则以总兵衔行事。这种出尔反尔的做法，两面不讨好，导致左良玉和贺人龙两员骁将都不肯听命。
陕西三边总督郑崇俭也对他阳奉阴违，杨嗣昌事先已经传达崇祯帝圣旨，令郑崇俭及副总兵贺人龙、李国奇留蜀协剿。郑崇俭写信给杨嗣昌，称他率陕西兵与左良玉麾下的张应元、汪云凤在太平县境内搜剿，“持银买米三月不得升合”，以此为借口，按兵不动。后来郑崇俭在川北太平县称病，杨嗣昌调他会师大宁，郑崇俭不应，反而由太平退回陕西境内，贺人龙、李国奇也以“兵瘦马缺、弓矢皆乏”为由跟随郑崇俭而去，杨嗣昌多次写信催促，毫无效果。
由于川军既不能拒击又不能守险，客兵又三心二意，不愿入川围剿，这就给张献忠以可乘之机，他与罗汝才会合，在夔州府大昌县土地岭击溃张应元、汪云凤所部明军，使“剿局”再度恶化。杨嗣昌檄问四川巡抚邵捷春：“用何兵防守何兵出战？兵若不足从何处征调？守兵有何补充？”邵捷春似乎全然不知。在大兵压境之际，邵捷春借口大昌的上马渡、中马渡、下马渡水浅地平难以坚守，退守水寨观音岩作为第一道防线，令部将邵仲光守卫，而在夜叉岩、三黄岭、磨子岩、鱼河洞等处，各分兵三四百人守卫。杨嗣昌的监军万元吉以兵力分散为忧，建议收缩防线，邵捷春不听。
张献忠率军至渡口，轻取上马渡、中马渡、下马渡，进袭观音岩，守隘将领邵仲光逃跑，张献忠从观音岩、三黄岭等处突破大昌防线。杨嗣昌赶到巫山，以尚方剑处斩邵仲光，张献忠、罗汝才越过大昌，西抵开县、达州，势不可挡，如入无人之境。崇祯帝接到杨嗣昌的报告，立即下旨逮捕邵捷春，杨嗣昌亲自来到重庆主持围剿。万元吉深知左良玉、贺人龙与杨嗣昌有隙，互相掣肘，主张稳扎稳打，对杨嗣昌说：“军心不一，未可以战，应当令前军跟踪，后军为继，中军从间道扼归路。”杨嗣昌不以为然，反对分军示弱，继续采用以前的尾随紧迫战术，疲于奔命，驰逐于山谷风雪之中。张献忠曾作顺口溜挖苦道：“前有邵巡抚，常来团转舞；后有廖参军（廖大亨），不战随我行；好个杨阁部，离我三天路。”
张献忠又在开县黄陵城大破猛如虎所部，出川直趋襄阳。与此同时，一直被围困在奉节鱼腹山的李自成也利用左良玉与杨嗣昌的矛盾，突围转进河南，并攻陷了洛阳，处死皇叔福王朱常洵。杨嗣昌一直认为安全的行营襄阳为张献忠所奇袭，襄王朱翊铭被杀，据说张献忠在处死朱翊铭前还对他说：“吾欲斩杨嗣昌头，而嗣昌远在川，今当借王头，使嗣昌以陷藩伏法。”
当时，杨嗣昌已须发皆白，罹患重病，就向皇帝感叹：“此身之忧劳病瘁，日呕痰血，夜不得眠，奄奄垂毙，不敢言矣！更兼襄库饷无半文，督臣移咨可骇，臣愈增忧愤，不知死所。”杨嗣昌为追击出川的张献忠而向湖广行军的途中，陆续接到洛阳、襄阳相继失守及二王被杀的消息，深感无颜面对皇帝，彻底崩溃，他从此不进饮食，走到荆州沙市徐家园时便卧床不起，一切事务交给监军万元吉处理，并通知家属来荆州见他最后一面。
杨嗣昌死于沙市，关于他的死因，有记载他是自缢或服毒而死，但都是传闻之词，其实是因为洛阳、襄阳失守成为压倒骆驼的最后稻草，使本已重病在身的杨嗣昌惊忧交加而死。杨嗣昌去世后，崇祯帝亲撰祭文，追赠太子太傅，并哀叹：“自杨嗣昌殁，无复有能督师平贼者。”虽然他也下令追究杨嗣昌使二藩沦陷的责任，但最终以“议功”之例免罪，针对攻击杨嗣昌的上疏，崇祯帝也一概留中，他把六部九卿、科道等官召进宫内，宣布：“杨嗣昌系朕简用，用兵不效，朕自鉴裁，况尚有才可取。”接着他训斥上疏的臣工是“大加排斥，意欲沽名。……本该重治，尔等又说朕庇嗣昌，姑饶这一遭。”杨嗣昌以辅臣之礼葬于龙阳县，两年后张献忠破武陵，扒开杨嗣昌的坟墓并烧其灵柩，后来其子孙移葬其于桃源县金厂溪月宏山下。