薛国观，字家相，号宾廷，陕西西安府韩城县人。授莱州府推官，擢户部给事中，数有建白。崇祯即位后，薛国观奉命巡视北疆，严查将吏克扣兵饷事，后因先前曾附魏忠贤，被南京御史袁耀然弹劾，罢职归里。后任礼部左侍郎兼东阁大学士，入阁辅政，升任礼部尚书，加太子太保、户部尚书，进文渊阁，再加少保、吏部尚书，进武英殿。因受贿被吴昌时弹劾免职，最后赐死。

魏忠贤专权，朝廷官员争相攻击东林党，薛国观所弹劾的御史游士任、操江都御史熊明遇、保定巡抚张凤翔、兵部侍郎萧近高、刑部尚书乔允升，都是东林党人。不久，提升为兵科右给事中，对于边疆事务也有很多奏论，魏忠贤派宦官出镇，他跟同僚一起上疏争论，又提升为刑科都给事中。

魏忠贤的余党想起用王化贞，宽免萧近高，赶走胡嘉栋，薛国观极力反对。奉命祭北镇医无闾，回来后说关内关外部队无故消耗，将官侵吞克扣军饷的弊病，于是推荐大将满桂的才干，皇帝表扬他忠诚正直，命令他指出侵吞克扣军饷的将官的名字，薛国观列上副将王应晖等六人，下诏将他们全部下狱。

陕西盗起，偕同同乡在朝廷做官的人，请求边防快速围剿，并追究原巡抚乔应甲接受贿赂放任盗匪的罪责，剥夺了乔应甲的官籍，没收他的赃款。薛国观先依附魏忠贤，到这时大力惩处魏忠贤的党徒，被南京御史袁耀然弹劾了。薛国观害怕，并且担心牵涉到考核官吏的大典，想方法阻挠他，于是弹劾吏科都给事中沈维炳、兵科给事中许誉卿，说：“二人是东林党的盟主，跟瞿式耜一起掌握官吏的选拔。文华殿召对，陛下讨厌章允儒胡说八道，下旨处分他。许誉卿于是拿着一道奏疏给沈维炳，让同僚刘斯琜邀请微臣签名，微臣拒不答应，这才使得袁耀然弹劾微臣。微臣自立有品德，不加入东林党，于是遭到他们陷害。朝廷只议论东林党，看谁向着它或不向着它，借崔可灼、魏忠贤为题，报复陷害跟他们意见不一致的人。又把持考核京官的权力，而瞿式耜这个被排斥的人，长期居在城外，遥控着官吏考核的大典，满朝廷的人没有一个敢说话的。”最后，诬告袁耀然贿赂刘鸿训谋取御史的职位，皇上虽然责备他扰乱考核大典，但薛国观终究免于检查，然而公众的评论容不下他，不久因归养父亲回家乡。

因御史陈其猷的推荐，起用为兵科都给事中，母亲去世，服完丧礼，起用为礼科都给事中，提升太常少卿，授职礼部左侍郎兼东阁大学士，参与机要事务。薛国观为人阴险尖刻，不学无术，少文采，温体仁因为他一向仇视东林党人，秘密地向皇帝推荐，从此得到破格提拔，委以重任。

首辅刘宇亮出京督师，薛国观跟杨嗣昌相勾结，陷害罢免了刘宇亮，代替他成为首辅。记录剿灭土匪的功劳，加封太子太保、户部尚书，进入文渊阁，记录守城的功劳，加封少保、吏部尚书，进入武英殿。

早先做首辅的人当中，温体仁最适合皇帝的心意，当首辅的时间最长。等到张至发、孔贞运、刘宇亮做首辅，都不是皇帝满意的人选，所以时间不长就罢免了。薛国观当首辅，一切都按照温体仁的所作所为来实行，引导皇帝严峻刻薄，而才智不及温体仁很多，操守也不如他，皇帝开始信任他，接近他，时间长了才发现他的邪恶，于是灾祸就降临了。

当初，皇帝设宴召见薛国观，提起朝臣的贪婪，薛国观回答说：“假使厂、卫得到合适人选，谁敢贪婪。”东厂太监王德化在旁边，吓得汗流浃背，从此专门侦察他的隐事。薛国观任用中书王陛彦，而憎恨中书周国兴、杨余洪，因为泄漏诏旨，招致一些有权势的人的弹劾，将他二人下入诏狱。二人老了，死于廷杖之下，他们的家人秘密收集薛国观行贿受贿的事实，报告东厂。而薛国观早先隐藏史翲[piao]寄的银子，周国兴、杨余洪两家的人，又诱导史翲家的仆役告发这事，皇帝因此得知各种事情，逐渐就不满意他了。

史翲是清苑人，当御史时品行恶劣，喜欢巴结宫中宦官，是王永光的死党。巡按淮、扬，搜刮国库中没收的赃款、罚款十多万两银子装入自己的腰包。辅助巡视盐政又全部拿走前任盐官张锡命贮存的库银二十多万两。等到他以少卿的身份在家闲居，检讨杨士聪弹劾吏部尚书田唯嘉接受周汝弼八千两黄金的贿赂推举他做延绥巡抚，史翲是介绍人，并揭发史翲盗取盐款的事情。史翲得旨表白这事，而有关盐款的事情则请求下诏让淮、扬监督宦官杨显名核实报告。

不久，张锡命的儿子张沆攻击史翲，给事中张焜芳弹劾史翲侵吞盗取公款是有证据的，还曾勒索富人于承祖万两银子，事情败露，史翲就派家人携重金又和狡猾的官员商量，企图改变原来的记载，皇帝发怒了，于是将史翲革职。史翲急忙携带数万两银子进入北京，居在薛国观的官邸，阴谋确定后，出来上疏攻击张焜芳和他的弟弟张炳芳、张炜芳。很多阁臣都顺从史翲，草拟严旨，皇帝不同意，只是剥夺了张焜芳的官职等候审讯。等到杨显名核实的奏疏报告上来，极力为史翲辩解，但还有六万两银子没办法隐瞒，将史翲下狱。正好发生战争，官司长时间不能结案，在狱中死了，都城的人纷纷传言，说史翲携带的银子都被薛国观据为己有，他的家人证实了这事，事情闹大了，薛国观还极力辩解，说史翲的赃款是党人陷害他，皇帝不听。