1251年，拖雷的儿子蒙哥登上蒙古大汗之位，发动了针对西亚和中亚的第三次西征，同时大举进攻南宋。

为避开长江天堑，采取了迂回包围战术。忽必烈率十万大军长途奔袭灭了大理国，俘获大理国末代君主段兴智。

此时，南宋已陷入蒙古的军事大包围中。不幸的是，南宋抗蒙名将孟珙、杜杲此前相继病逝。

于是，第二次蒙宋战争开始了。

蒙古大军共分三路：

中路军由蒙古大汗蒙哥亲自率领，南下四川，直扑重庆。

南路军从云南出发，经广西，直扑长沙。

北路军由忽必烈率领，直扑鄂州，三路军计划在鄂州会师，然后顺江东进，直取临安，企图一举灭亡南宋。

由大汗蒙哥率领的中路军一举攻克了成都，此后宋军节节败退，四川大部失守。蒙军顺嘉陵江南下，但在合州遇到了守将王坚的顽强抵抗。

此后，双方在合州展开了激烈的攻防战，相持了几个月，蒙古军一直不能前进半步，心情焦急的蒙哥亲自率兵攻城，被石炮击中，当晚死在营中，中路军士气低落，只得撤退。

忽必烈率领的北路军也久攻鄂州不克，而忽必烈又急于回国抢夺汗位，正好南宋权臣贾似道背着朝廷前来议和，正中忽必烈下怀。

1260年，所有入侵南宋的蒙古军全部撤退，第二次蒙宋战争以蒙古大汗蒙哥战死，三路大军无功而返告终。

蒙古大汗蒙哥战死于合州后，他的两个弟弟忽必烈和阿里不哥为争汗位打了起来，1260年，急忙从鄂州前线赶回来的忽必烈和他的弟弟阿里不哥分别在开平和蒙古国首都和林自称大汗，双方因此展开了长达四年的内战，1262年，掌管山东的汉族军阀李檀又起兵反叛，并与南宋取得联系，蒙古局势一时非常混乱。

天纵英才的忽必烈很快平定了李檀叛乱，于1264年又彻底击败阿里不哥，结束了蒙古长达4年的内乱，又开始对南宋磨刀霍霍。而南宋呢，并没有利用蒙古内乱之机发展自己，反而在贾似道一手遮天下，忠奸不分，军政日趋腐败。这时，发生了件不幸的事，南宋四川守将刘整向蒙古投降，其所部水师自然也归了蒙古。

1268年，蒙古以阿术为主将，刘整为副将，率领蒙古军队和降蒙的南宋水师攻打襄樊，蒙古军开始进攻重点是樊城，用尽各种办法，都无法破城，1271年，忽必烈又从四川增兵，襄樊两城所受压力越来越大，到1272年，襄樊已被围五年，粮食已基本耗尽，但两城军民依然斗志昂扬，元兵始终无法得手。

同年，南宋大将李庭芝派张贵、张顺率三千士兵，携带城内急需物资，成功突破元兵的包围，冲进了襄阳，这是五年内第一支进入襄阳的援兵，极大鼓舞了全城军民的士气。

此后，襄阳宋军与外围的宋军取得联系，双方约好共同夹击元军，只是有叛徒向元兵投降，出卖了这条计划，致使襄阳宋军遭到元军埋伏，损失惨重，再也无力反攻。

1273年，元军终于攻破了樊城，守将范天顺，牛富自杀与城共存亡，襄阳已孤立无援，守将吕文焕向元朝投降，历时6年的襄樊保卫战以襄樊失陷而告终，南宋的门户被彻底打开。

1274年，忽必烈下令元兵自汉江入长江，沿长江东下，一路上南宋将领纷纷投降，到1276年，兵临临安城下，谢太后和宋恭宗出城投降，南宋气数已尽。

恭宗投降后，南宋余部一直在各地坚持抵抗，大将李庭芝还在坚守扬州，陆秀夫、张世杰在福州拥立端宗为帝，文天祥则在江西一带发展反元势力，一度控制了不少城池。

李庭芝、文天祥兵败被俘都至死不降，均被杀害了。

南宋小朝廷一直坚持在广东沿海抗元，1279年与元军在厓山展开了最后的决战，大败。陆秀夫不愿被俘虏，眼含泪水背着小皇帝跳海自杀，残余的宋军和官员也纷纷跳海殉国。至此，南宋彻底灭亡。