吴承恩人到中年才补得一个岁贡生，到北京等待分配官职，没有被选上，接任河南新野知县。在任期间，修建行台察院，尊经阁，增修儒学，表彰贞节，并修建水利设施。小股倭寇深入到明朝腹地，甚至袭扰南京，吴承恩想投笔从戎，参军抗倭，不过并未成行。由于母老家贫，吴承恩担任浙江长兴县丞，常与友人朱曰藩豪饮，寄趣于诗酒之间，和嘉靖状元沈坤、诗人徐中行有往来。

吴承恩任潞安府通判，因受人诬告，回到家乡归隐，任蕲州荆王府纪善。从蕲州荆王府回乡，开始着力撰写《西游记》，由于官场的失意，生活的困顿，吴承恩加深了对封建科举制度、黑暗社会现实的认识，于是运用志怪小说的形式来表达内心的不满和愤懑，吴承恩自言：“虽然吾书名为志怪，盖不专明鬼，实记人间变异，亦微有鉴戒寓焉。”《西游记》就是以“唐僧取经”历史事件为蓝本，经过艺术加工反映明代社会现实的一部志怪小说。全书主要描写了孙悟空出世及大闹天宫后，遇见了唐僧、猪八戒、沙僧和白龙马，西行取经，一路上历经艰险、降妖伏魔，经历了九九八十一难，终于到达西天见到如来佛祖，最终五圣成真的故事。

《西游记》是中国神魔小说的经典之作，与《三国演义》、《水浒传》、《红楼梦》并称为中国古典四大名著，此书一问世，就被誉为“四大奇书”之一，在民间广为流传，各式各样的版本层出不穷，明代刊本有六种，清代刊本、抄本也有七种，典籍所记已佚版本十三种。除了《西游记》外，吴承恩还写过一部短篇小说集《禹鼎志》，这是寓有鉴戒意味的短篇志怪小说，不过已经失传，只能看到一篇自序，有后人辑集的《射阳先生存稿》四卷存世，包括诗一卷，散文三卷，卷四末附小词三十八首。